Tokyo'da çalışan acımasız bir suikastçı, son işinde ölümcül şekilde zehirlenir. Ölüm emrini kimin verdiğini bulup intikamını almak içinse 24 saatten az zamanı vardır.

BSAA Chris Redfield, Alexander Institute of Biotechnology'den hükümet temsilcisi Leon S. Kennedy ve Profesör Rebecca Chambers'ın New York'a ölümcül bir virüs salmayı amaçlayan ölüm tacirlerini durdurmaları için yardım sağlamaya çalışacaktır.

1604'te Miyamoto Musashi, Yoshioka ailesine dojolarında saldırdı ve usta Seijūrō ile küçük kardeşi Denshichirō'yi iki düelloda yendi. Yoshioka ailesi itibarlarını korumak için 100 aile üyesinin tamamıyla savaşmaya ve 300 samuray daha kiralamaya karar verir. Şimdi Musashi, en ünlü savaşında 400 düşmanı da yenmek için yola çıkıyor.