Bir grup bilimadamı, gizli bir laboratuvarda tüm zamanların en güçlü Pokemon'unu yaratmaya çalışmaktadırlar. Bunun için efsanevi Pokemon Mew'in fosilinde buldukları DNA'yı kullanarak bir dizi biyo-mühendislik çalışmasından sonra Mewtwo'yu meydana getirirler. Yarattıkları şeyin gücünden habersiz olan bilim adamları ve laboratuvarları, Mewtwo'nun uyanışıyla yok olurlar. Kendisini Frankenstein'ın canavarına benzer bir canavar Pokemon olarak yarattıkları için yaratıcılarına kızan Mewtwo, dünyadan intikamını almaya karar verir.

Zatoichi yolu hocası Hikonoichi'nin köyünün yakınından geçer ve onu ziyaret etmeye karar verir.

Gizemli bir eğitmenin davetini kabul eden Ash, Misty ve Brock, yapay bir Pokémon olarak yaratılan ve maç yapmak isteyen Mewtwo ile tanışır.