Trigun hikâyesi, uzak gelecekte çölleşmiş bir gezegende geçiyor. Ezergeçer Vash, başına 60.000.000.000$ ödül konmuş, çok acımasız, efsanevi bir kanun kaçağıdır. Herhangi bir kente gidişiyle ilgili herhangi bir dedikodu çıksa bile o kent anında tahliye edilir. Ancak, gerçek Ezergeçer Vash ile hakkında söylenenler birbirini tutmamaktadır. Trigun'un gizemli, anlaşılması zor ana karakteri aslında içinde daha bir kahramansıdır; bazen de tam bir aptal gibi davrandığı zamanlar olur.

Hanamichi Sakuragi, sürekli kavga eden, sürekli aşık olan ve de sürekli ret edilen, liseli bıçkın bir delikanlıdır. En son aşık olduğu Haruko Akagi, tarafından da ret edilir. Ama Haruko, Hanamichi’yi neden ret ettiğinin açıklamasını da yapar. Basketbol klübünden biriyle çıkmak istemektedir. Sevdiği kızın kalbini kazanmak ve onunla çıkmak için, o zamana kadar amatör olarak yaptığı dövüş sporlarından başka sporla ilgilenmemiş Hanamichi, basketbol klübüne katılmaya karar verir.

2071'de, bir hiperuzay geçidinin Dünya'yı neredeyse yaşanmaz hale getirdiği bir kazadan yaklaşık elli yıl sonra, insanlık Güneş Sistemi'nin kayalık gezegenlerinin ve uydularının çoğunu kolonileştirdi. Artan suç oranının ortasında, Güneşler Arası Sistem Polisi (ISSP), kayıtlı ödül avcılarının ("Kovboylar" olarak da anılır) suçluları kovalayıp bir ödül karşılığında canlandırdıkları yasallaştırılmış bir sözleşme sistemi kurdu.

Dr.Tenma, Almanya'da oldukça iyi bir konuma gelmiş, ünlü ve yetenekli bir beyin cerrahıdır. Daha öncelikli bir hasta yüzünden eşini kaybetmiş bir kadının, kocasının ardından ağlamasını gördükten sonra bundan sonra hiç bir hastasına sosyal statüsüne göre öncelik tanımayacağına dair kendi kendine karar verir. Bu kararından sonra, kafasından vurulmuş bir çocuğu, belediye başkanına tercih eder. Bu kararı ona hastanedeki pozisyonuna, kariyerine, geleceğine ve nişanlısına mal olur. Tedavi ettiği çocuk bir süre sonra ortadan kaybolur. Bunu izleyen günlerde hastane müdürü ve Dr. Tenma'yı suçlayan bir kaç doktor öldürülür. Tenma, eski pozisyonuna getirilir; ama bu, onu cinayetlerdeki bir numaralı şüpheli yapmaya yeter.

Avrupa'da vampirlere karşı verilen savaşta en önde savaşan kurum olan Hellsing Institute ve onun gizli silahı Alucard, son görevde bir köyü neredeyse tamamen zombi haline getiren ve onların kanıyla beslenen bir vampire karşı savaşmaya giderler. Aynı köye bir süre önce gönderilen polis güçleri saldırıya uğramış ve içlerinden sadece acemi polis memuru Seras Victoria sağ kalmıştır. Tam vampirin eline düşmüşken içeri Alucard girer ancak dövüş sırasında Seras yaralanır. Ona ölmek üzere olduğunu söyleyen Alucard, Seras'a iki seçenek sunar: Ya orada ölecektir, yada Alucard'ın kanını içerek yeniden doğacaktır. Seras ikincisini seçer. Araştırmaları esnasında yeni bir tür vampir ile karşılaşırlar. Bu tür doğuştan yada bir vampir ısırığı ile değil yapay yollarla oluşmaktadır.