Bir grup bilimadamı, gizli bir laboratuvarda tüm zamanların en güçlü Pokemon'unu yaratmaya çalışmaktadırlar. Bunun için efsanevi Pokemon Mew'in fosilinde buldukları DNA'yı kullanarak bir dizi biyo-mühendislik çalışmasından sonra Mewtwo'yu meydana getirirler. Yarattıkları şeyin gücünden habersiz olan bilim adamları ve laboratuvarları, Mewtwo'nun uyanışıyla yok olurlar. Kendisini Frankenstein'ın canavarına benzer bir canavar Pokemon olarak yarattıkları için yaratıcılarına kızan Mewtwo, dünyadan intikamını almaya karar verir.

Taeko, 27 yaşında, hiç evlenmemiş, Tokyo'da yaşayan yalnız bir bayandır. Şehrin bunaltıcı yaşantısından bir süreliğine kaçmak ister ve tatil için Yamagata'ya, üvey kız kardeşinin yakınlarının yanına gitmeye karar verir. Yamagata'ya yolculuğu ve buradaki tatili esnasında kendisini oldukça huzurlu ve nostaljik bir hissiyatın içinde bulan Teako, çocukluk anılarına geri döner. 1966 yılının saf hatıraları ile 1982 senesinin gerçekleri arasında gidip gelen Taeko kariyerine ve özel hayatına ilişkin önemli kararların eşiğinde olduğunu farkeder.

Shizuku Tsukishima, okumayı çok seven bir ortaokul öğrencisidir. Kütüphaneden aldığı her kitapta, içinden çıkan kartta aynı isim yazmaktadır: "Seiji Amasawa". Shizuku, bu kişi hakkında araştırdıkça kendisi ve hayatı hakkında da çok şey öğrenecektir, bu sırada verdiği kararlar hayatına yön verecek kararlardır.

Gizemli bir eğitmenin davetini kabul eden Ash, Misty ve Brock, yapay bir Pokémon olarak yaratılan ve maç yapmak isteyen Mewtwo ile tanışır.

Lawrence, yakayabildiği pokemonları koleksiyonuna katan bir çocuktur. En büyük hayali denizlerin efsane pokemonlarından biri olan Lugia'yı yakalayıp koleksiyonuna katmaktır. Zira bu şekilde dünyanın en iyi pokemon terbiyecisi olabilecektir. Lugia, diğer hiçbir pokemona benzememektedir. Hem çok güçlüdür hem de tektir. Onun yok olması, tüm pokemonların sonu olabilir. Ash ve arkadaşları bir an önce Lawrence'ı ve onun hırsını engellemek durumundadırlar.

5 yaşındaki Molly'nin babası yaptığı çalışmalar sırasında ortadan kaybolur. Daha sonra evlerinde Unownlar ortaya çıkar. Unownlar ilk önce efsanevi pokemon Entei'yi yaratırlar. Molly, Entei'yi babası sanır. Çünkü babası, Molly'yle oynarken her zaman Entei'ymiş gibi yapardı. Ama hala ufak Molly üzgündür. Çünkü annesi yoktur. Bunun üzerine Entei, Ash'in annesi olan Delia Ketchum'ı kaçırır ve evlerine getirir. Ash ve arkadaşları Ash'in annesini kurtarmak için ellerinden geleni yapmak zorundadırlar...

Aç gözlü Pokemon avcısından kaçmaya çalışan Celebi, son gücünü günümüze gelebilmek için yapması gereken zaman yolculuğunda kullanmak zorunda kalır. Kaçarken yanına korumaya çalıştığı Sammy'i alır. Ancak Ash, Picachu ekibin geri kalanları ve Sammy ile Celebi geride bıraktıkları avcıdan çok daha büyük bir tehlike ile karşı karşıyadırlar. Bu yeni düşman "Kara Top" Adlı bir Pokeball'a sahiptir ve bu top, Pokemon'u esir alıp kötülük saçan bir yaratığa dönüştürebilmektir. Celebi'nin yakalanması ile tüm ormanın geleceği tehlikeye girer. Artık günü kurtarma işi, Ash, Suicune ve diğerine düşmektedir.

Hikaye akılları karıştıran labirent şeklinde dar su kanalları ve geçitleri olan su üstünde kurulu sihirli bir kentte geçer. Ash, Pikachu ve diğer çete üyeleri bir diğer kurnaz, tehlikeli gangster çetesine karşı savaş verirler. Film, bizi iki yeni cesur Pokemon üyesi, Latias ve Latios ile tanıştırıyor. Bu ikilinin kendilerini icabında insan kılığına sokma yetenekleri ve ruhsal medyum güçleri vardır...

Johto'nun uzaktaki yeni yerleri kutsal sular, yasaklanmış orman ve bir sır barındırmaktadır. Mewtwo ve süper klon pokemon arkadaşları nihayet rahatça çalışıp kendilerini geliştirebilecekleri ve onların işlerine burnunu sokan insanlardan uzakta yaşayabilecekleri yeni bir yer bulmuşlardır. Pokemon İlk Film'de Mewtwo, Mew'in klonlarıyla olan çarpışmasının tüm izlerini yok etmiş hatta kendi de ortadan kaybolmuştur! Giovanni hariç herkesin hafızası silinmiştir ve kötülüğün gücü Mewtwo'nun arkasındadır. Üçkağıtçı Roket takımının lideri Mewtwo'nun gizli sığınağını keşfeder. Şans öyle gösteriyor ki Ash, Pikachu ve arkadaşlarıda yakında Giovanni Mewtwo'yu acı veren bir mücadeleyle yüz yüze bırakır; İnsani otoriteye boyun eğmek yada süper klonlar gibi ayakta durmak.Savaş kesin görünmektedir, fakat içinde bulundukları durum güzel ortamlarına etkisini gösterir... Mewtwo'nun kaderi Ash'ın ellerindedir