Evlerinin yandığı şüpheli bir yangında, annelerinin ölümünden sonra, Sam ve Dean Winchester yaşları büyüdükçe babaları ile yollarda bir hayat yaşamaya başlarlar. Yıllar geçer ve bir av sırasında kaybolan babalarını bulmak için kardeşler bir araya gelirler. Ancak, babaları normal bir avcı değildir: o hayaletler, vampirler, ve ruhlar gibi doğaüstü yaratıkları avlar ve aynı şeyi oğullarına da çok küçük yaşlardan itibaren öğretmiştir. Yol boyunca, Sam ve Dean, masum insanları yaratıklar ve hayaletlerden kurtarmak için büyük bir mücadeleye girerler ve babalarının nerede olduğuna dair ipuçlarını toplarlar.

Adını, hikayenin geçtiği kasabadan alan dizinin günümüzde geçtiğine bakmayın, hikaye oldukça eskiye dayanıyor: 1781 yılında Ichabod Crane iç savaş döneminde büyük bir düşmanla karşılaşır ve onu canı pahasına da olsa öldürmeyi başarır. Yüzyıllar sonra, günümüzde bir mağaradaki mezarında gizemli bir şekilde uyanan Crane, aklındaki birçok soruyla beraber hiç alışık olmadığı bu yeni dünyaya ayak uydurmaya çalışır. Ancak bilmediği birşey vardır ve o da kendisiyle beraber öldüğünü sandığı esrarengiz düşmanı da dirilmiştir. Kasabanın şerifi ve genç yardımcısı gelen bir anons üzerine gittikleri çiftlikte efsanevi “Başsız Süvari” yle karşılaşırlar. Yaşanan bu olaylarla ilgili olarak, eski savaş elbisesiyle dikkatleri üzerine çeken Crane gözaltına alınır ama gördükleri karşısında sessizliğini koruyamayan Abbie Mills olaylara farklı yaklaşır. Abbie’nin ve Crane’in geçmişten gelen birçok sırrı ortaya çıkardığı ve Başsız Süvari’yle başlayan doğaüstü olaylarla mücadelesi ise bu şekilde başlar.

Conrad Hawkins, Chastain Park Hastanesi'nin en iyi doktorlarından biridir. Büyüleyici ve kibirli Conrad, mümkün olduğunda alışılmadık bir yaklaşım benimsemeyi sever ve birinci sınıf stajyer doktorların romantik yanılsamalarını paramparça etmeyi kişisel görevi edinmiştir. Dr. Devon Pravesh, ince ayarlı ahlaki pusulasına göre hareket eden masum bir idealisttir ancak Conrad'in yardımıyla tıp pratiğinin diğer işlere benzediğini, pek de melek sayılmayan hastalar ve hataya düşebilen doktorlarla yapılan bir iş olduğunu anlamaya başlar.