Dr. Brennan, küçük yaştayken anne ve babası bir anda ortadan kaybolduktan sonra yetimhanelerde büyürken, ebeveyinlerinin ortadan kaybolmasının gizemini çözmek için kendini antropolojiye adamış ve adli tıp antropoloğu olarak Jeffersonian Enstütüsünde çalışmakta olan, kelimenin tam anlamıyla dahi bir doktor ve bir ‘çok satan’ polisiye roman yazarıdır. Uzmanlık alanı kemikler ve kökenleri olan Brennan bu bilgisini Özel Ajan Seeley Booth’un cinayetleri çözmesine yardım etmek için kullanır.

Melinda Gordon’ın çocukluğundan beri sahip olduğu bir yetisi var. O, bu dünyayı terk etmiş ruhlardan mesaj alabiliyor. İki dünya arasında kalmak kolay iş değil. Ghost Whisperer’ın kahramanı Melinda Gordon ise bu durumu benimsemek mecburiyetinde kalmış. Çocukluğundan beri, bu dünyayı terk etmekte zorlanan, yardıma ihtiyacı olan ruhlardan mesaj alabildiğinin farkında. Bu ruhlar, Melinda’yı, mesajlarını yaşayanlara iletmek için bir kanal olarak kullanıyor. Mesajlardaki bilgiler bazen çok yoğun, bazen de dağınık oluyor, anlaşılması zorlaşıyor. Melinda yine de şikayetçi değil. Hem ölenlere, hem de hayatta kalanlara yardımcı olmayı başardığında bu olağanüstü yeteneğinin gerçek bir bağış olduğunu anlıyor. Onun görevi her iki dünyanın sakinleri arasında bağlantı sağlamak ve sona ermemiş işleri yüzünden öteki tarafa geçemeyen ruhlara elinden geldiğince yardım etmek. Bunun için de bazen bulmacanın parçalarını kendisinin bir araya getirmesi gerekiyor.

Gizli görevleri yerine getirmek uğruna hayatlarını tehlikeye atan bir özel birliğin yaşadıklarını anlatan dizi bir yandan ekibin maceralarına tanık olurken diğer yandan eşlerinin ailelerini korumak adına kendi sırlarını koruma çabalarını da gözler önüne seriyor.