Buffy, görünüşte annesiyle birlikte Sunnydale'e taşınan ve burada yeni okulu Sunnydale High'a alışmaya çalışan sıradan bir genç kızdır. Buffy'nin kısa zamanda bu küçük kasabaya alışmasını kolaylaştıran şey, yöre halkının sıcak karşılamasından çok, Cehennem Ağzı'ndan fırlamış türlü iblis ve vampirlerdir. Buffy her nesilde, gecenin yaratıklarıyla mücadele etmeleri üzere seçilen Avcı'ların sonuncusudur ve buraya gelmesinin sebebi de önceki okulunu, vampirleri yok etmek için ateşe verip kül etmiş olmasıdır. Hiç de istemediği bu kaderi yaşamasını kolaylaştıran şey arkadaşları Willow, Xander ve gözetmeni Giles'ın varlığıdır. Ancak ruhu olan vampir Angel'ın devreye girişi işleri biraz karıştıracaktır.

Gregory House New Jersey Princeton Plainsboro Hastanesinin tıbbi tanı uzamanı doktordur. Kendini aşırı beğenmesi, insanları önemsememesi ve boşvermişlik gibi özelliklerine rağmen müthiş bir doktordur. Uzmanlık alanı bulaşıcı hastalıklardır. Hiç kimsenin tanı koyamadığı hastalara tanı koyarak onların hayatlarını kurtarmaktadır ancak ekibindekilerin psikolojilerini de sürekli olarak bozmaktadır. Hastanenin yöneticisi Lisa Cuddy onu sürekli gözlem altında tutmaya çalışmaktadır ve ondan asla vazgeçmemektedir çünkü en zor durumlarda hastaları kurtaran hep odur ama Dr. House yüzünden hastane sık sık dava edilmektedir.