Evlerinin yandığı şüpheli bir yangında, annelerinin ölümünden sonra, Sam ve Dean Winchester yaşları büyüdükçe babaları ile yollarda bir hayat yaşamaya başlarlar. Yıllar geçer ve bir av sırasında kaybolan babalarını bulmak için kardeşler bir araya gelirler. Ancak, babaları normal bir avcı değildir: o hayaletler, vampirler, ve ruhlar gibi doğaüstü yaratıkları avlar ve aynı şeyi oğullarına da çok küçük yaşlardan itibaren öğretmiştir. Yol boyunca, Sam ve Dean, masum insanları yaratıklar ve hayaletlerden kurtarmak için büyük bir mücadeleye girerler ve babalarının nerede olduğuna dair ipuçlarını toplarlar.

Dizi bugünün binlerce yıl sonrasında gerçekleşmekte ve Tarn - Vedra yıldız sistemindeki anayasal bir monarşik düzen olan Systems Commonwealth çevresinde gelişmektedir. İnsanoğlu Commonwealth tarafından binlerce yıl öncesinde keşfedilmiş ve bir parçası olmuştur. Commonwealth birbirinden üç milyon ışık yılı mesafede bulunan üç galaksiye yayılmıştır: Saman Yolu, Triangulum ve Andromeda Galaksisi. Gemiler bu galaksilerin bir ucundan öbür ucuna ışıktan hızlı daha önceden belirlenmiş yollardan evreni yararak seyahat etmektedir. Commonwealth, ütopik bir toplum olarak görünse de yarasa yüzlü insansı bir tür olan Magoglarla savaş halindeydi. Birkaç yıl önce iyi niyet göstergesi olarak Commonwealth, Magoglar için bir gezegen tahsis etmişti. Bu gezegende yaşayan tür genetik olarak değiştirilmiş Nietzscheanlardı. Nietzschean'lar Magoglarla barış görüşmelerinden memnun kalmamışlar ve gizlice Commonwealth'i kontrol altına alma planları yapmaya başlamışlardı. Bu durumu, türün ünlü filozof Friedrich Nietzsche'nin "Übermensch" kavramına olan inancına bağlamak mümkündür. Commonwealth, Yüksek Muhafız Filosu (High Guard) -pek çok gemiden oluşan bir filo- tarafından korunuyordu. Dizinin baş kahramanı, Dylan Hunt, Andromeda Ascendant adlı bir Commonwealth gemisinin kaptanıdır. Bu geminin bilgisayarı, güçlü bir yapay zeka, dizinin ana karakteridir. Kaptan Hunt'ın da dahil olduğu Yüksek Muhafız Filosu Nietzschean baskınına uğramıştır. Mürettebatını gemiyi terk etmeye zorlamış ama Andromeda bir kara delikin içine dalmışlar ve zaman içerisinde donmuştur. 303 yıl sonra, kurtarma gemisi Eureka Maru Hunt'ın gemisini bulur. Zaman içerisinde donuk kaldığı dönemde bildiği medeniyet değişmişti. Kurtarma gemisinin mürettebatı: Beka Valentine, sanatçı ve usta pilot; beynini direkt bilgisayar sistemine entegre edebilen süper dahi mühendis Seamus Harper (Beka tarafından Nietzschean'lar tarafından köleleştirilmiş Dünya'dan kurtarılmıştır); Trance Gemini ve Rev Bem. "Rev", Reverend'ın kısaltılmışıdır; Magog olmasına ve vahşi doğasına rağmen şiddet içermeyen, Taocu düşünceye benzeyen Yol adında bir dini tarikat keşfetmiş ve bu dinin keşişlerinden birisi olmuştur. Trance, peri benzeri pembe bir dişi uzaylıdır.

FBI dünya çapında açıklanamayan olayları aydınlatmak için Boston, Massachusett merkezli Fringe adında bir ekip kurar. FBI’da özel ajan olarak görev alan Olivia Dunham, metafizik üzerine araştırmalarda bulunan bilim adamı Walter Bishop ve bilim adamının oğlu Peter Bishop’ın esrarengiz olayları araştırmak için görevlendirilir.