Yaşadığı köyde bir baraj yapılan ve köyü sular altında kalan Kibar Ana çaresiz kalınca İstanbul'a kızlarının yanına gelmek zorunda kalır. Kibar Ana'nın damatlarıyla arası pek iyi olmasa bile başka şansı yoktur. Büyük kızı Hacerlerde kalmaya başlayan Kibar Ananın büyük damadı Feyzullah yorgancılık yapan, muhafazakar ve her şeyi günah sayan biridir. Kibar Ana tarafından Büyükbaş Damat olarak çağrılır. İkinci damat Ekrem ise diğer damatlara göre biraz daha hâli vakti yerinde ve sürekli borsa ile yatıp kalkan biridir. Üçüncü damat Kadir ise çalışmayan ve sürekli ayyaş gezen bir alkoliktir. Zaman içinde Kibar Ana ile kızları ve damatları arasında eğlenceli ve komik maceralar başlar.

Kibirli kayınvalidesi Asalet'in gözüne yıllardır bir türlü giremeyen Aslan'ın hayatının akışı, kayınbabası Nejat, son nefesinde, "Karım, kızlarım ve torunlarım sana emanet..." diyerek ölünce birdenbire değişir. Üç kız babası olmanın gerekleriyle zor baş ederken kendini bir anda altı kadının yaşadığı insomniyak Asalet'in evinde iç güveysi olarak bulan Aslan'ın başına, kayınbabasına verdiği sözü tutmaya çalışırken birbirinden komik olaylar gelir. Zaten köy kökenli ve muhafazakâr biri olan Aslan, evdeki kadınların arasında iyice paranoyak ve kıskanç biri hâline gelir.

Fotoğrafçılık bölümü öğrencisi Deren bir cafede part time çalışmaktayken, devamlı müşterileri olan iş adamı Hakana aşık olmuştur. Ama Hakan, Derenin farkında değildir. Deren'in bu platonik aşkını arkadaşları bilmekte ama bu durumu ciddiye almamakta ve bu sevdanın sonu olmadığını düşünmektedirler. Deren'in hiç tanımadığı ve saf bir aşkla gerçekten çok sevdiği Hakan kendi çıkarı için herkesi kullanabilecek kadar acımasız birisidir. Bir gün Hakan cafe önünde kapkaççıların saldırısına uğrayınca ilk yardıma koşan Deren olur ve onun hayatını kurtarır. Hastanede bir dizi yanlış anlaşılma sonucu önce Hakanın nişanlısı sanılır bunu düzeltme fırsatı bulamadan Hakanın ailesi ile tanışır. Hakan'ın kardeşi Can, Derenle tanıştığında, bu nişanlılık oyunundan kuşkulanır, abisinin karakteri ile bağdaşmayan bu durum yüzünden Deren'i gözaltında tutmaya başlar.

Eski eşinden ve ailesinden destek göremediği için geçim sıkıntısı çeken boşanmış yalnız bir anne olan Ceylan, büyük bir otelde kat görevlisi olarak çalışmaktadır. Holding sahibi varlıklı bir ailenin oğlu olan Kerem, kız arkadaşıyla birlikte yaşadığı evden ayrılıp, Ceylan'ın çalıştığı otele yerleşir. Küçük bir kaza sonucu Ceylan'ın oğluyla tanışan Kerem, yine komik bir tesadüfle Ceylan'ı otelde kalan sosyeteden Neslihan ile karıştırır. Masum bir yalanla tanışan ikili, birbirlerine aşık olacak ve Ceylan bir türlü gerçeği itiraf edemeyince ortaya komik durumlar çıkacaktır.

Zehra'nın ölmesiyle onun yerine geçen Eda, Zehra’nın çocuklarıyla beraber Zehra gibi yaşamaya başlar. Diş hekimi olan ve çocuk yapmaktan korktuğu için evlenmeye hiç yanaşmayan Eda, Zehra'nın ölümüyle kendini bir anda üç çocuklu bir kadın olarak bulur. Çocuklara doğruyu söylemeye karar veren Eda, kendini üç çocuğun anneliğine soyunmaya hazır hissetmez. Ancak eve girer girmez çocuklar tarafından o kadar sıcak ve coşkuyla karşılanır ki ne yapacağını şaşırır.

Şermin ve Yaşar Usta, 18 yaşına gelen oğullarının birgün karşılarına çıkan doğum hemşiresinin itirafı ile öz çocukları olmadıklarını öğrenirler. Hastanede bebeklerinin karıştığını öğrenen Şermin ve Yaşar Usta'nın artık hayatları değişmiştir. Milyonda Bir, birbirinden gece ve gündüz gibi farklı iki aile etrafında geçen bir hikaye.