Amy ve Lou Fleming kardeşler, bir araba kazasında kaybettikleri annelerinin hatırasını yaşatmak için çiftliklerinde bakıma muhtaç ve başıboş atlara bakarlar. İki kızkardeşin ve büyükbabaları Jack Bartlett'ın at çiftliğindeki hayatı hergün yepyeni sürprizlerle doludur.

1890’lı yılların sonunda polis müfettişi William Murdoch işlenen suçları çözmek için yeni ve daha bilimsel bir yaklaşım kullanmaya başlar. Adli Tabip Dr. Julia Ogden ve Polis memuru George Crabtree’nin de desteğini alan Murdoch parmak izi ve yalan makinesi gibi yeni uygulamaları başlatır. Sonunda şüpheci şefi Brackenreid’in de onayını alır. Brackenreid zaman zaman Murdoch’ın metotlarını şok edici bulmaktadır.

Dizi bugünün binlerce yıl sonrasında gerçekleşmekte ve Tarn - Vedra yıldız sistemindeki anayasal bir monarşik düzen olan Systems Commonwealth çevresinde gelişmektedir. İnsanoğlu Commonwealth tarafından binlerce yıl öncesinde keşfedilmiş ve bir parçası olmuştur. Commonwealth birbirinden üç milyon ışık yılı mesafede bulunan üç galaksiye yayılmıştır: Saman Yolu, Triangulum ve Andromeda Galaksisi. Gemiler bu galaksilerin bir ucundan öbür ucuna ışıktan hızlı daha önceden belirlenmiş yollardan evreni yararak seyahat etmektedir. Commonwealth, ütopik bir toplum olarak görünse de yarasa yüzlü insansı bir tür olan Magoglarla savaş halindeydi. Birkaç yıl önce iyi niyet göstergesi olarak Commonwealth, Magoglar için bir gezegen tahsis etmişti. Bu gezegende yaşayan tür genetik olarak değiştirilmiş Nietzscheanlardı. Nietzschean'lar Magoglarla barış görüşmelerinden memnun kalmamışlar ve gizlice Commonwealth'i kontrol altına alma planları yapmaya başlamışlardı. Bu durumu, türün ünlü filozof Friedrich Nietzsche'nin "Übermensch" kavramına olan inancına bağlamak mümkündür. Commonwealth, Yüksek Muhafız Filosu (High Guard) -pek çok gemiden oluşan bir filo- tarafından korunuyordu. Dizinin baş kahramanı, Dylan Hunt, Andromeda Ascendant adlı bir Commonwealth gemisinin kaptanıdır. Bu geminin bilgisayarı, güçlü bir yapay zeka, dizinin ana karakteridir. Kaptan Hunt'ın da dahil olduğu Yüksek Muhafız Filosu Nietzschean baskınına uğramıştır. Mürettebatını gemiyi terk etmeye zorlamış ama Andromeda bir kara delikin içine dalmışlar ve zaman içerisinde donmuştur. 303 yıl sonra, kurtarma gemisi Eureka Maru Hunt'ın gemisini bulur. Zaman içerisinde donuk kaldığı dönemde bildiği medeniyet değişmişti. Kurtarma gemisinin mürettebatı: Beka Valentine, sanatçı ve usta pilot; beynini direkt bilgisayar sistemine entegre edebilen süper dahi mühendis Seamus Harper (Beka tarafından Nietzschean'lar tarafından köleleştirilmiş Dünya'dan kurtarılmıştır); Trance Gemini ve Rev Bem. "Rev", Reverend'ın kısaltılmışıdır; Magog olmasına ve vahşi doğasına rağmen şiddet içermeyen, Taocu düşünceye benzeyen Yol adında bir dini tarikat keşfetmiş ve bu dinin keşişlerinden birisi olmuştur. Trance, peri benzeri pembe bir dişi uzaylıdır.