En büyük zevkleri kuantum fiziğine kafa yormak olan üstün zekalı iki arkadaş, güzel bir kızla karşılaşınca ne yaparlar? The Big Bang Theory, işte o karşılaşma anında gerçekleşen büyük patlama ve sonrasını anlatan bir komedi dizisi. Leonard ve Sheldon adlarındaki iki arkadaşın oturdukları apartmanda yan dairelerine yeni bir komşu taşınır. Adı Penny olan bu komşu güzeller güzeli bir sarışındır. Üstelik maceralı bir ilişkiden daha yeni sapasağlam ayakta çıkmıştır. Penny, zekaları gereğinden fazla ilerlemiş, ancak kızlar konusunda oldukça geri kalmış bu yeni iki komşusuna hayat hakkında öğretebileceği bir şeyleri olduğunu düşünmektedir. Yaşanacak olanlar da zaman içinde onun ne kadar haklı olduğunu gösterecektir.

Malibu sahilinde yaşayan çapkın ve bekar Charlie Harper reklam filmlerine şarkı sözü yazar. Söylediğine bakılırsa, başarılıdır da (iddiasına göre Teenage Mutant Ninja Turtles’ın tema müziği ona aittir). Charlie, yalnız yaşamaktan son derece memnun; ama hemen her gece başka bir kadınla uyumak kaydıyla... Her şey tam da istediği gibi giderken, günün birinde eşi Judith tarafından kapı önüne konan kuralcı erkek kardeşi Alan ve onun 10 yaşındaki oğlu Jake Charlie’yle yaşamak için ona taşınırlar. Kardeşi Alan ve oğlu Jake ile birlikte yaşama fikri Charlie’ye başta cazip gelmese de sonradan onlara o kadar alışır ki bu aile yaşantısını kaybetmemek için elinden gelen her şeyi yapar. Charlie ve Alan’ın baskıcı ve her şeye karışan anneleri Evelyn, Charlie’nin “tam bir hayal kırıklığı” olduğunu düşünüyor; Alan’ın ise “onu torun sahibi yaptığı için” hayatını alt üst ettiğini. Charlie’nin yan komşusu Rose ise Charlie’ye takıntılı bir tutkuyla bağlı ve sık sık ziyaretlerine geliyor.