Lost Girl, doğaüstü baştan çıkarıcı ‘Bo’nun (Anna Silk) hayatını konu alıyor. ‘Bo’ aslında bir ‘Succubus’ yani ölümlülerin seksüel enerjilerinden beslenen bayan bir iblis. Bo normal bir kız gibi insan ailesinin yanında büyüdü ve normal bir kız olduğuna inanıyordu ta ki erkek arkadaşı ile ilk seksüel faaliyetinde bütün enerjisini emene kadar. Şimdi tek başına yollarda ve korkuyor. Sonraları kendisinin bir ‘Fae’, milenyum yıllarına kadar sırlarını başarı ile korumuş efsanevi yaratık grubu, olduğunu keşfeder. Yanlız olmadığını öğrendiğinde dehşete düşer, ‘Fae’ ve insan arasında orta yolda gitmeye karar verir ve geçmişini nereden, nasıl geldiğini öğrenmeyi kendine görev olarak sayar, bu görevin ilk aşaması ise biyolojik annesini bulmaktır. Bo’ya dizide şekilden şekile giren dedektif Dyson rolünde Kris Holden-Reid, kendisine bilimsel yollardan yardım etmeye çalışan insan doktor Lauren rolünde Zoie Palmer, en iyi arkadaşı olarak Kenzie rolünde iki kere Gemini Award ödülünü kazanan Ksenia Solo eşlik ediyor. Kadroda ayrıca Rick Howard’ı Trick rolünde, arkadaş canlısı ama bir şeyler gizlemeye çalışan bar sahibi ve Emmanuelle Vaugier yer alıyor.

Amy ve Lou Fleming kardeşler, bir araba kazasında kaybettikleri annelerinin hatırasını yaşatmak için çiftliklerinde bakıma muhtaç ve başıboş atlara bakarlar. İki kızkardeşin ve büyükbabaları Jack Bartlett'ın at çiftliğindeki hayatı hergün yepyeni sürprizlerle doludur.

1890’lı yılların sonunda polis müfettişi William Murdoch işlenen suçları çözmek için yeni ve daha bilimsel bir yaklaşım kullanmaya başlar. Adli Tabip Dr. Julia Ogden ve Polis memuru George Crabtree’nin de desteğini alan Murdoch parmak izi ve yalan makinesi gibi yeni uygulamaları başlatır. Sonunda şüpheci şefi Brackenreid’in de onayını alır. Brackenreid zaman zaman Murdoch’ın metotlarını şok edici bulmaktadır.

Annie Walker (Piper Perabo) 6 yabancı dili akıcı bir şekilde konuşabilen, dünyanın dört bir yanını gezen ve CIA için eğitim gören adayların en iyilerinden biridir. Ancak, bunların hiçbiri eğitiminin bitmesine bir ay kala aktif bir görevde yer almak üzere saha ajanı olarak CIA genel merkezine çağrılmasının altında yatan nedeni açıklamaya yetmez. Annie'ye göre CIA'in ağır topları onun geçmişine dair bir şeyin ya da birinin peşindedir. Annie'nin CIA ile bağlantısını sağlayan gayriresmi rehberi Auggie Anderson (Christopher Gorham) görevdeyken görme yeteneğini kaybeden bir bilişim uzmanıdır.