Buffy, görünüşte annesiyle birlikte Sunnydale'e taşınan ve burada yeni okulu Sunnydale High'a alışmaya çalışan sıradan bir genç kızdır. Buffy'nin kısa zamanda bu küçük kasabaya alışmasını kolaylaştıran şey, yöre halkının sıcak karşılamasından çok, Cehennem Ağzı'ndan fırlamış türlü iblis ve vampirlerdir. Buffy her nesilde, gecenin yaratıklarıyla mücadele etmeleri üzere seçilen Avcı'ların sonuncusudur ve buraya gelmesinin sebebi de önceki okulunu, vampirleri yok etmek için ateşe verip kül etmiş olmasıdır. Hiç de istemediği bu kaderi yaşamasını kolaylaştıran şey arkadaşları Willow, Xander ve gözetmeni Giles'ın varlığıdır. Ancak ruhu olan vampir Angel'ın devreye girişi işleri biraz karıştıracaktır.

2500'lü yıllarda Dünya nüfusunun iyice artması ve kaynakların tükenmesi sonucu insanların başka gezegenlere göçmesi başlıyor. Merkez gezegenlere yerleşenler medeniyeti devam etttiriyor ve Alliance (Abd & Çin ortak birliği) kuruyor. Diğerleri ise çevre gezegenlere ve aylara yerleşerek bağımsızlıklarını ilan ediyor. Alliance bu bağımsızları kendine katmak için savaş başlatıyor. Dizinin pilot bölümü olan Serenity bölümü, bu savaşla devam ediyor.Savaş sonrası Mal (Kaptan Malcolm Reynolds), diziyede adını veren Firefly model bir uzay gemisi kaçırıp kaçakçılık işine giriyor.