Başarılı bir genel cerrah olan Derman Özersoy, uzun yıllar önce evliliğin sorumluluğunu kaldıramayan eşinden boşanıp Amerika'ya yerleşmiş ve çalışmalarını burada sürdürmüştür. Ünlü bir iş adamının ameliyatı için davet edildiği İstanbul'da başından geçen bir görünmez kaza vesilesi ile, ülkenin sağlık sisteminin hiç de tahmin ettiği bir düzeyde olmadığını fark eder ve "ülke böyle bir durumdayken neden ben Amerika'da kalıyorum ki" diye düşünür. Ve şok bir kararla, İstanbul'da kalmaya karar verir. Bu kararının ardından birçok özel hastaneden teklif alan ancak bir devlet hastanesinde çalışmayı tercih eden Cerrah Derman, tahmin ettiğinden de fazla bir çaba sarf etmek zorunda olduğunun henüz farkında değildir.

Avrupa Yakası, ait olmak istediği havalı Nişantaşı hayatı, çalıştığı moda dergisi, tam bir beyaz Türk olan aşık olduğu erkek ve bu dünyanın tam zıttı hayat görüşüne sahip ailesi arasında kalmış genç bir kadın olan Aslı Sütçüoğlu (Gülse Birsel) ve onun ailesi ile arkadaş çevresini konu alıyor.

Işık, görünürde hiçbir inanca sahip olmayan bir ailenin kızıdır. 11 ay geçmesine rağmen sevdiği adamın öldüğünü bir türlü kabullenememektedir. Bir gün, aylardır izine rastlanamayan Tuncay ansızın çıkagelir. Vakit kaybetmeden Işık'a evlenme teklifi eder, Işık da yıllardır beklediği bu teklifi kabul eder. Fakat ortada büyük bir problem vardır. Geçirdiği kazanın ardından adeta yeniden doğan Tuncay, bu süre içerisinde Müslüman olmuştur. Tuncay Müslüman olmadan önce üye olduğu ve üç büyük dinle savaşan tehlikeli bir topluluğun kendisine ve çevresindekilere zarar vermesinden korkmaktadır. Tuncay'ın bahsetmekten ısrarla kaçtığı bu konu, aslında Işık'ı çok yakından ilgilendirmektedir. Çünkü babası Vendor, hayatını "şeytani bir sırrın" peşinde koşmaya adamış bu gizli topluluğun lideridir. Oysa babasıyla çok iyi anlaşan Işık, bu hadiseden tamamen habersizdir.

Amerika'ya gidip mimar olma hayalleri kuran Sinan'a, babannesinin konağını "Kısmetim Otel" olarak işletme görevi babadan miras kalmıştır. Tam işleri yoluna koyup Amerika'ya gideceği gün ise, hayatının kadınıyla, Serra ile karşılaşır. Serra'nın "Kısmetim Otel"i satın almak isteyen dev rakibi Yenertur'un sahibi Vural Yener'in kızı olduğu kısa süre içinde anlaşılır. Eski bir Sultanhametli olan Vural Yener ise gizliden Sinan'ın annesi Ayten'e vurgundur. Ama geçmişte kalmış bazı olaylardan ötürü, Sinan'ın babaannesi ve tüm Kısmetim ailesi, Yener ailesinden hoşlanmadıkları için, bu aşklar imkansız görünecektir.