Nick Castle tanınmış ve çok ünlü bir Roman yazarıdır,kendine göre üslubu ve yaşam tarzı olan Nick özellikle romanlarındaki değişik ve tahmin edilemez cinayetleri yazması ile tanınmaktadır. NYPD de görev yapan Dedektif Kate Beckett son zamanlarda meydana gelen seri cinayetler'de Nick'in romanlarından alıntı yapıldığını fark eder, Nick'ten cinayetler ile ilgili yardım ister.

Melinda Gordon’ın çocukluğundan beri sahip olduğu bir yetisi var. O, bu dünyayı terk etmiş ruhlardan mesaj alabiliyor. İki dünya arasında kalmak kolay iş değil. Ghost Whisperer’ın kahramanı Melinda Gordon ise bu durumu benimsemek mecburiyetinde kalmış. Çocukluğundan beri, bu dünyayı terk etmekte zorlanan, yardıma ihtiyacı olan ruhlardan mesaj alabildiğinin farkında. Bu ruhlar, Melinda’yı, mesajlarını yaşayanlara iletmek için bir kanal olarak kullanıyor. Mesajlardaki bilgiler bazen çok yoğun, bazen de dağınık oluyor, anlaşılması zorlaşıyor. Melinda yine de şikayetçi değil. Hem ölenlere, hem de hayatta kalanlara yardımcı olmayı başardığında bu olağanüstü yeteneğinin gerçek bir bağış olduğunu anlıyor. Onun görevi her iki dünyanın sakinleri arasında bağlantı sağlamak ve sona ermemiş işleri yüzünden öteki tarafa geçemeyen ruhlara elinden geldiğince yardım etmek. Bunun için de bazen bulmacanın parçalarını kendisinin bir araya getirmesi gerekiyor.

Dizi bugünün binlerce yıl sonrasında gerçekleşmekte ve Tarn - Vedra yıldız sistemindeki anayasal bir monarşik düzen olan Systems Commonwealth çevresinde gelişmektedir. İnsanoğlu Commonwealth tarafından binlerce yıl öncesinde keşfedilmiş ve bir parçası olmuştur. Commonwealth birbirinden üç milyon ışık yılı mesafede bulunan üç galaksiye yayılmıştır: Saman Yolu, Triangulum ve Andromeda Galaksisi. Gemiler bu galaksilerin bir ucundan öbür ucuna ışıktan hızlı daha önceden belirlenmiş yollardan evreni yararak seyahat etmektedir. Commonwealth, ütopik bir toplum olarak görünse de yarasa yüzlü insansı bir tür olan Magoglarla savaş halindeydi. Birkaç yıl önce iyi niyet göstergesi olarak Commonwealth, Magoglar için bir gezegen tahsis etmişti. Bu gezegende yaşayan tür genetik olarak değiştirilmiş Nietzscheanlardı. Nietzschean'lar Magoglarla barış görüşmelerinden memnun kalmamışlar ve gizlice Commonwealth'i kontrol altına alma planları yapmaya başlamışlardı. Bu durumu, türün ünlü filozof Friedrich Nietzsche'nin "Übermensch" kavramına olan inancına bağlamak mümkündür. Commonwealth, Yüksek Muhafız Filosu (High Guard) -pek çok gemiden oluşan bir filo- tarafından korunuyordu. Dizinin baş kahramanı, Dylan Hunt, Andromeda Ascendant adlı bir Commonwealth gemisinin kaptanıdır. Bu geminin bilgisayarı, güçlü bir yapay zeka, dizinin ana karakteridir. Kaptan Hunt'ın da dahil olduğu Yüksek Muhafız Filosu Nietzschean baskınına uğramıştır. Mürettebatını gemiyi terk etmeye zorlamış ama Andromeda bir kara delikin içine dalmışlar ve zaman içerisinde donmuştur. 303 yıl sonra, kurtarma gemisi Eureka Maru Hunt'ın gemisini bulur. Zaman içerisinde donuk kaldığı dönemde bildiği medeniyet değişmişti. Kurtarma gemisinin mürettebatı: Beka Valentine, sanatçı ve usta pilot; beynini direkt bilgisayar sistemine entegre edebilen süper dahi mühendis Seamus Harper (Beka tarafından Nietzschean'lar tarafından köleleştirilmiş Dünya'dan kurtarılmıştır); Trance Gemini ve Rev Bem. "Rev", Reverend'ın kısaltılmışıdır; Magog olmasına ve vahşi doğasına rağmen şiddet içermeyen, Taocu düşünceye benzeyen Yol adında bir dini tarikat keşfetmiş ve bu dinin keşişlerinden birisi olmuştur. Trance, peri benzeri pembe bir dişi uzaylıdır.