Dizinin temel esprisi, "Bir suçluyu yakalamak istiyorsanız onun gibi düşünün" sözünde yatıyor. Quantico'daki Davranış Analizi Ünitesi'nde çalışan ajanlar, suçluların psikolojilerinden, davranış biçimlerinden yola çıkarak suçu çözüyor. Yöntem: Davranış psikolojisinin uygulanması, istatistikler, ajanların deneyimleri, 'hızlı hızlı konuşanlar bir şey saklıyordur' önermesinde olduğu gibi çıkarsamalar.

Malibu sahilinde yaşayan çapkın ve bekar Charlie Harper reklam filmlerine şarkı sözü yazar. Söylediğine bakılırsa, başarılıdır da (iddiasına göre Teenage Mutant Ninja Turtles’ın tema müziği ona aittir). Charlie, yalnız yaşamaktan son derece memnun; ama hemen her gece başka bir kadınla uyumak kaydıyla... Her şey tam da istediği gibi giderken, günün birinde eşi Judith tarafından kapı önüne konan kuralcı erkek kardeşi Alan ve onun 10 yaşındaki oğlu Jake Charlie’yle yaşamak için ona taşınırlar. Kardeşi Alan ve oğlu Jake ile birlikte yaşama fikri Charlie’ye başta cazip gelmese de sonradan onlara o kadar alışır ki bu aile yaşantısını kaybetmemek için elinden gelen her şeyi yapar. Charlie ve Alan’ın baskıcı ve her şeye karışan anneleri Evelyn, Charlie’nin “tam bir hayal kırıklığı” olduğunu düşünüyor; Alan’ın ise “onu torun sahibi yaptığı için” hayatını alt üst ettiğini. Charlie’nin yan komşusu Rose ise Charlie’ye takıntılı bir tutkuyla bağlı ve sık sık ziyaretlerine geliyor.

Grace Hastanesi'ne hoş geldiniz! Burada yeni ve acemi doktorlar için en zorlu doktorluk ihtisas devresi programlarından biri uygulanıyor. Bu acımasız eğitimle başa çıkmak zorunda olan kahramanlarımız ise Meredith, Izzie, George, Alex ve Cristina... Onlar dün öğrenciydiler, bugün doktorlar... Eğer yedi yıl boyunca Grace gibi bir cehennemde başarılı olurlarsa, cerrahlığa da hak kazanmış olacaklar. Ancak, ihtisas devresinin bu kadar zorlu olması, onlar için yaşamlarının geri kalanının durdurduğu anlamına da gelmiyor. Yani bu grup, aynı zamanda kıskanç sevgililer, ebeveynler, tek gecelik ilişkiler ve ev bulma krizleriyle mücadele etmek zorunda... Üstelik kahramanlarımız, bu stresli ve rekabet dolu ortamda dostluklar da kurmaya çalışıyolar